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Los dolores de oído de Cynthia Horton son cosa de pesadillas.
"Puedo despertarme de mi sueño con un dolor horrible, como si me estuvieran haciendo un tratamiento de conducto sin anestesia." ella dijo. "Cuando me siento, mi oído a menudo llora a causa de una infección, e incluso supura sangre."
Ya debilitado por una batalla de toda la vida contra el lupus, el sistema inmunológico de Horton quedó devastado por rondas de radiación y quimioterapia después de una cirugía en 2003 por un tumor canceroso en su oído.
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Las infecciones de oído se convirtieron en la norma, generalmente aliviadas con una ronda de antibióticos. Pero a medida que pasaron los años, las bacterias en el oído de Horton, de 61 años, se volvieron resistentes a los antibióticos, dejándola a menudo con poco o ningún alivio.
"Estas superbacterias resistentes a múltiples medicamentos pueden causar infecciones crónicas en individuos durante meses, años y, a veces, décadas. Es ridículo cuán virulentas se vuelven algunas de estas bacterias con el tiempo." dijo Dwayne Roach, profesor asistente de bacteriófagos, enfermedades infecciosas e inmunología en la Universidad Estatal de San Diego.
El año pasado, los médicos ofrecieron tratar la infección de Horton con uno de los depredadores más antiguos de la naturaleza: pequeños virus con forma de trípode llamados fagos diseñados para encontrar, atacar y devorar bacterias.
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Las criaturas microscópicas han salvado la vida de pacientes muriendo por infecciones por superbacterias y se están utilizando en ensayos clínicos como una posible solución al creciente problema de la resistencia a los antibióticos. Sólo en Estados Unidos, cada año se producen más de 2,8 millones de infecciones resistentes a los antimicrobianos.
Este tipo de infecciones son una "amenaza urgente para la salud pública mundial," matando a 5 millones de personas en todo el mundo, según estadísticas de 2019 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.
"Se estima que para 2050, 10 millones de personas por año (es decir, una persona cada tres segundos) morirán a causa de una infección por superbacteria." dijo la epidemióloga de enfermedades infecciosas Steffanie Strathdee, codirectora del primer centro dedicado a la terapia con fagos en América del Norte, el Centro de Terapéutica y Aplicaciones Innovadoras de Fagos, o IPATH, de la Facultad de Medicina de UC San Diego.
Ansiosa por encontrar una solución diferente a sus recurrentes infecciones de oído, Horton estaba dispuesta. Se enviaron muestras de sus bacterias resistentes a los medicamentos desde el consultorio de su médico en Pensilvania al IPATH de UC San Diego con la esperanza de que los cazadores de fagos allí pudieran encontrar una coincidencia. Sin embargo, lo que los científicos descubrieron a continuación fue inesperado.
Las bacterias cultivadas en el oído de Horton coincidían perfectamente con una rara superbacteria que se encuentra en ciertas marcas de gotas para los ojos de venta libre que estaban robando a las personas su visión y sus vidas.
De repente, la búsqueda de una solución al problema de Horton adquirió un nuevo significado. ¿Ayudarían las bacterias de su oído a los científicos a encontrar fagos que también tratarían las infecciones oculares?
Duradero y contagioso
Los casos graves de infecciones oculares resistentes a los antibióticos comenzaron a aparecer en mayo de 2022. En enero siguiente, los CDC dijeron que al menos 50 pacientes en 11 estados habían desarrollado infecciones por superbacterias después de usar Lágrimas artificiales sin conservantes. En mayo de 2023, el brote se había extendido a 18 estados: cuatro personas murieron, otras cuatro perdieron los ojos, 14 sufrieron pérdida de visión y decenas más desarrollaron infecciones en otras partes del cuerpo.
"Sólo una fracción de los pacientes padecía infecciones oculares, lo que hizo que el brote fuera increíblemente difícil de resolver." dijo la epidemióloga Dra. Maroya Walters, quien dirigió la investigación de los CDC sobre las lágrimas artificiales.
"Vimos personas que fueron colonizadas por el organismo desarrollaron infecciones del tracto urinario o del tracto respiratorio meses después, a pesar de que ya no usaban estas gotas." dijo Walters. "Un paciente contagió la infección a otros en el centro de atención médica."
La culpable fue una cepa rara de Pseudomonas aeruginosa resistente a los medicamentos que nunca había sido identificada en Estados Unidos antes del brote, dijeron los CDC.
Horton nunca había usado gotas para los ojos, pero las bacterias cultivadas en su oído eran la misma cepa rara. Utilizando esas bacterias y otras muestras enviadas por los CDC, los científicos del IPATH inmediatamente se pusieron a trabajar e identificaron más de una docena de fagos que atacaron con éxito al patógeno mortal.
Los científicos del CDC quedaron intrigados por el descubrimiento, hasta el punto de mencionar la disponibilidad del tratamiento con fagos para la superbacteria. en el sitio web de los CDC.
"Planteó la idea de que cuando tenemos un brote causado por bacterias con opciones de tratamiento tan limitadas, ¿deberíamos pensar en estas terapias alternativas?" dijo Walters.
¿Qué es esta pequeña criatura que puede derribar a las bacterias capaces de resistir todas las drogas que la ciencia moderna puede reunir? Y lo que es más importante, ¿podría el tratamiento con fagos convertirse en un actor importante en la batalla para poner fin a la crisis de las superbacterias?
La guerra microscópica dentro de nosotros
Gracias a la evolución, los millones de bacterias que hay en el mundo hoy tienen un enemigo natural: pequeños virus llamados bacteriófagos genéticamente programados para misiones de búsqueda y destrucción. En este juego microscópico de El terminadorcada conjunto de fagos está diseñado de forma única para encontrar, atacar y devorar un tipo específico de patógeno.
"Cada especie bacteriana, o incluso genotipos dentro de ella, puede tener todo un repertorio de fagos que la atacan, utilizando una amplia variedad de métodos para entrar y debilitar la célula bacteriana." dijo Paul Turner, profesor de ecología y biología evolutiva en la Universidad de Yale y miembro de la facultad de microbiología de la Facultad de Medicina de Yale en New Haven, Connecticut.
Para contrarrestar el ataque, las bacterias emplean varias maniobras evasivas, como desprenderse de su piel exterior para eliminar los puertos de acoplamiento que utilizan los fagos para entrar, devastar y finalmente hacer explotar el patógeno en trozos de sustancia viscosa bacteriana.
Esas son buenas noticias porque las bacterias recién descubiertas pueden perder su resistencia a los antibióticos y volverse nuevamente vulnerables a la eliminación. El fago, sin embargo, queda fuera de acción y ya no puede luchar.
Para maximizar el éxito, los especialistas buscan una variedad de fagos para combatir una superbacteria particularmente desagradable, creando en ocasiones un cóctel de guerreros microscópicos que, con suerte, pueden continuar el ataque cuando uno es neutralizado.
Eso es lo que le sucedió en 2016 al marido de Strathdee, Tom Patterson, profesor jubilado de psiquiatría en UC San Diego. Debido a una infección con "bacteria iraquí," Patterson, una bacteria resistente a los medicamentos encontrada en las arenas de Irak, sufría una falla multiorgánica y estaba peligrosamente cerca de la muerte. En una carrera contra el tiempo, Strathdee superó obstáculos increíbles para encontrar y entregar varios cócteles de fagos purificados a los médicos de Patterson.
Uno de esos cócteles contenía un fago que "asustó tanto a la bacteria que dejó caer su cápsula exterior," dijo Strathdee, decano asociado de ciencias de la salud global en UC San Diego y coautor de El depredador perfecto: la carrera de un científico para salvar a su marido de una superbacteria mortal.
"Le tenía más miedo al fago, por así decirlo, que al antibiótico, y eso permitió que el antibiótico volviera a funcionar. Era el doble golpe que Tom necesitaba." Dijo Strathdee. "Tres días después, Tom levantó la cabeza de la almohada para salir de un coma profundo y besó la mano de su hija. Fue simplemente milagroso."
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Terapia con fagos 3.0
En laboratorios de todo el país, los científicos de fagos están llevando la investigación y el descubrimiento al siguiente nivel, o lo que Strathdee llama "fago 3.0". Los científicos del laboratorio de Turner en Yale están ocupados mapeando qué fagos y antibióticos son más simbióticos en la lucha contra un patógeno. El laboratorio estatal de Roach en San Diego está investigando la respuesta inmune del cuerpo a los fagos mientras desarrolla nuevas técnicas de purificación de fagos para preparar muestras para uso intravenoso en pacientes.
Actualmente, se están realizando ensayos clínicos para probar la eficacia de los fagos contra infecciones intratables del tracto urinario, estreñimiento crónico, infecciones articulares, úlceras del pie diabético, amigdalitis y las infecciones persistentes y recurrentes que ocurren en pacientes con fibrosis quística. Las infecciones crónicas comunes en la fibrosis quística generalmente se deben a varias cepas de Pseudomonas aeruginosa resistente a los medicamentos, el mismo patógeno responsable de la infección del oído de Horton y del brote de lágrimas artificiales.
Varios laboratorios están desarrollando bibliotecas de fagos, almacenadas con cepas que se encuentran en la naturaleza y que se sabe que son efectivas contra un patógeno en particular. En Texas, una nueva instalación va un paso más allá: acelera la evolución mediante la creación de fagos en el laboratorio.
"En lugar de simplemente obtener nuevos fagos del medio ambiente, tenemos un biorreactor que en tiempo real crea miles de millones de fagos." dijo Anthony Maresso, profesor asociado del Baylor College of Medicine en Houston.
"La mayoría de esos fagos no serán activos contra las bacterias resistentes a los medicamentos, pero en algún momento habrá una variante rara que ha sido entrenada, por así decirlo, para atacar las bacterias resistentes, y la agregaremos a nuestro arsenal. ," Dijo Maresso. "Es un enfoque de próxima generación sobre bibliotecas de fagos."
El laboratorio de Maresso publicó un estudio el año pasado sobre el tratamiento de 12 pacientes con fagos personalizados según el perfil bacteriano único de cada paciente. Fue un éxito cualificado: en cinco pacientes se erradicaron las bacterias resistentes a los antibióticos, mientras que varios pacientes más mostraron mejoras.
"Hay muchos enfoques en este momento que están ocurriendo en paralelo," Dijo Roach. "¿Diseñamos fagos? ¿Hacemos un cóctel de fagos y luego qué tamaño tiene? ¿Son dos fagos o 12 fagos? ¿Deben inhalarse los fagos, aplicarse tópicamente o inyectarse por vía intravenosa? Se está trabajando mucho sobre cuál es exactamente la mejor manera de hacer esto."
Hasta la fecha, la manipulación genética de los fagos ha sido difícil debido a la naturaleza aerodinámica de la criatura: "Los fagos normales son optimizados por la evolución para ser máquinas de matar magras y mezquinas. Hay muy poco espacio ahí para que entremos y cambiemos las cosas." dijo Elizabeth Villa, profesora de biología molecular en UC San Diego que estudia una nueva forma de fago llamada "jumbo" fagos.
"Los fagos gigantes tienen genomas muy grandes y casi tienen un núcleo que encapsula el material genético, lo que los protege de algunos de los mecanismos que las bacterias utilizan contra los fagos para desactivarlos." dijo el doctor Robert "Chip" Schooley, un destacado especialista en enfermedades infecciosas de UC San Diego y codirector de IPATH.
"Eso también les da espacio para ser diseñados para volverse más potentes, por lo que son fagos muy prometedores para ser utilizados terapéuticamente." Dijo Schooley.
La ingeniería genética de fagos permitiría a los científicos centrarse en la combinación única de patógenos resistentes a los antibióticos de cada persona en lugar de buscar en aguas residuales, pantanos, estanques, sentinas de barcos y otros lugares privilegiados para la reproducción de bacterias, hasta encontrar el fago adecuado para el trabajo.
Junto con las bibliotecas de fagos, la ingeniería genética también es clave para producir fagos en masa y distribuirlos a una escala más amplia. En Rusia y Georgia, donde la terapia con fagos se ha utilizado durante décadas, los pacientes pueden comprar cócteles de fagos en las farmacias.
Todo este trabajo ha llamado la atención de los CDC. Además de utilizar un cóctel de fagos para tratar un brote de superbacteria en tiempo real, los fagos también podrían ayudar a combatir un problema más amplio: la recolonización de la persona infectada con la misma superbacteria, dijo Walters de los CDC.
"El problema es que cuando los pacientes tienen infecciones con estas bacterias resistentes a los medicamentos, aún pueden portar ese organismo dentro o sobre sus cuerpos incluso después del tratamiento." dijo Walters. "No muestran ningún signo ni síntoma de enfermedad, pero pueden volver a contraer infecciones y también pueden transmitir la bacteria a otras personas."
Sin embargo, si los fagos pudieran usarse para "descolonizar" una población bacteriana dentro de una persona de alto riesgo, "Los pacientes realmente podrían disminuir la probabilidad de desarrollar una infección y transmitirla a otros, lo cual es una gran parte del problema." dijo Walters.
"Estábamos pensando en intentar desarrollar una colección de fagos seleccionados que fuera activo contra una gran cantidad de ciertos organismos resistentes." ella añadió. "Pseudomonas es un buen lugar para comenzar: hay más de 140 especies diferentes. Pero hay muchos otros organismos que nos amenazan y a los que también debemos hacer frente."
